“클리포드는 얼마나 더 커지는 거예요?” 뉴욕의 아파트로 이사 온 12살 소녀 에밀리 새로운 학교에 고군분투하는 에밀리를, 바쁜 엄마는 출장을 가면서 철없는 삼촌 케이시에게 맡기고 떠난다. 마법 동물 구조 센터를 지나던 에밀리는 운명처럼 작고 빨간 강아지를 만나게 되고, 우여곡절 끝에 강아지와 함께하게 된다. 하지만 기쁨도 잠시, 작고 빨간 강아지 클리포드는 하루아침에 3M가 넘는 크기로 커지면서 순식간에 뉴욕의 유명인사가 되어버린다. 엄마가 오기 전 클리포드를 되돌리려는 에밀리와 클리포드를 유전학 사업에 이용하려는 기업까지 뒤쫓으며 클리포드는 위험에 빠지고 마는데..! 세상에서 가장 큰 빨간 댕댕이 클리포드의 놀라운 모험이 펼쳐진다!