“인왕산에 흉악한 짐승이 나타나 사람을 해쳤다 하옵니다. 그것을 두고 듣지도 보지도 못한 짐승이라 하여 사물 물(物), 괴이할 괴(怪), 물괴라 부른다 하옵니다.” 중종 22년, 거대한 물괴가 나타나 백성들을 공격하기 시작한다. 물괴와 마주친 백성들은 그 자리에서 잔인하게 죽임을 당하거나 살아남아도 역병에 걸려 끔찍한 고통 속에 결국 죽게 되고, 한양은 삽시간에 공포에 휩싸인다. 모든 것이 자신을 몰아세우는 영의정과 관료들의 계략이라 여긴 중종은 옛 내금위장 윤겸을 궁으로 불러들여 수색대를 조직한다. 윤겸과 오랜 세월을 함께한 성한과 외동딸 명, 그리고 왕이 보낸 허선전관이 그와 함께 한다. 물괴를 쫓던 윤겸과 수색대는 곧 실로 믿을 수 없는 거대한 비밀을 마주하게 되는데…