인류학자 케일은 다큐멘터리 영화연출팀과 함께 신비의 부족으로 알려진 아마존의 쉬리야마족을 찾아나선다. 연출가인 테리와 촬영기사 대니, 음향기사 게리, 그리고 리포터인 웨스트리지도 같은 배에 동승하고 있다. 쉬리야마족은 아나콘다라는 거대한 뱀을 위협하는 존재이자 신의 파수꾼으로 신봉하는 부족이다. 이들을 찾아 아마존으로 항해하던 케일 일행은 폭우가 쏟아지는 날 밤 난파된 보트에서 구조를 요청하는 샤론을 만나게 된다. 아마존의 지리는 물론 쉬리샤마족에 대하여도 잘 알고 있는 샤론은 생명을 구해준 대가로 이들의 가이드를 자청한다. 이때부터 이들에겐 의문의 사고가 발생하기 시작한다.