사상 최대의 미션, 멈출 수 없다면 모두 죽는다! 베테랑 기관사 프랭크(덴젤 워싱턴)와 신참 윌(크리스 파인)은 평소와 다름없는 하루를 시작한다. 오후가 되면 그들에게 끔찍한 악몽이 시작되리라는 것을 아직은상상조차 할 수 없다. 같은 시각, 풀러 조차장에서는 폭발성화물이 실린 ‘777호’기를 다른 선로로옮기라는 지시가 내려지지만, 정비공의 부주의로 이 기관차는 승무원 하나도 없이 엔진에 시동이 걸려 운행을 시작하고, 곧이어 엄청난 굉음과 함께 통제불능의 폭주를 시작한다. 순식간에 시속 100km로 달리는 거대한 폭탄 괴물로 변해버린 ‘777호’기. 곧 있으면 도심을 관통하고, 막대한 재난을 피할 수 없다. 그 순간, 같은 선로를 달리던 프랭크와 윌은 자신들의 목숨을 담보로, 최후의 방법을 감행하는데...